他汀类药物与糖尿病，欲语还休

美国糖尿病协会（ADA）更新版的《2015年ADA糖尿病医学诊疗标准》与前版的重大区别在于对糖尿病患者的血脂控制方面。新指南在提及血脂异常／血脂管理时指出糖尿病患者改善血脂的药物干预主要包括：所有年龄段的糖尿病伴冠心病患者，应该在生活方式干预的基础上使用高强度他汀类治疗（A）；对年龄＜40岁且有其他心血管危险因素的患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等或高强度的他汀治疗（C）；年龄在40——75岁无其他心血管危险因素的糖尿病患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等强度的他汀治疗（A）；年龄在40~75岁并伴有其他心血管危险因素的糖尿病患者，考虑在生活方式干预的基础上使用高强度的他汀治疗（B）；对年龄＞75岁无其他心血管危险因素的患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等强度的他汀治疗（B）；对年龄＞75岁并伴有其他心血管危险因素的患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等或高强度的他汀治疗（B）。显然，新指南扩大了他汀类药物的使用范围和强度。这一更新引起了广泛的关注。

美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）与美国心肺血液研究所（NHLBI）联合制定的《2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南》推荐通过健康的生活方式联合他汀类药物来防止和控制高脂血症，同样扩大了他汀类药物的使用范围和强度，同样引起了广泛的关注。

对扩大了他汀类药物的使用范围和强度质疑的一个重要问题就是他汀类药物对血糖的影响。如果降低了一个心血管重要危险因素却增加了另外一个心血管重要危险因素，真的合适吗？

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，降低胆固醇水平。几十年来，他汀类药物的适用范围越来越广，治疗多种疾病都认为有神奇的效果，并且几乎没有什么严重不良反应，被誉为医学界的他汀神话。

然而，2012年美国食品和药物管理局FDA回顾分析了“他汀类药物用于一级预防的依据：瑞舒伐他汀的干预试验”（JUPITER）的结果，指出与接受安慰剂者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中糖尿病增加了27%。在“普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死溶栓治疗22”（PROVE-ITTIMI22）的研究中也发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关联。FDA还分析了相关的医学文献。如Sattar等对包括91,140例受试者的13项他汀类药物试验进行的荟萃分析结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高9%，他汀治疗4年间，每255例患者可能发展1例新发糖尿病。Rajpathak等荟萃分析包含了6项他汀类药物试验，共57,593例受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高。Culver等的研究指出绝经后妇女服用他汀类药物可增加新发糖尿病的风险，还发现这种影响似乎是这类药物的共同效应，与药物效力或具体哪种他汀类药物无关。因此，根据荟萃分析和已发表文献中的流行病学数据，FDA批准他汀类药物的说明书更新内容，要求他汀类降血脂药物在标签中增加风险警示，在他汀类药物说明书中添加了对新发糖尿病的作用及糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高有关的信息，提示消费者他汀可能具有提升血糖水平的风险。

我国国家食品药品监督管理局也随后指出他汀类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。

心血管病患者使用他汀类药物的主要目的是降低心血管事件的发生，如果因为使用了他汀类药物反而增加了血糖异常甚至是糖尿病，其中的得失恐怕是难以衡量的。虽然很多专家都确定他汀类药物降低心血管事件发生率的作用明确，即使他汀类药物存在致糖尿病风险，相比巨大的获益，还是值得推荐的。

当然，也有研究认为，他汀类药物基本不存在致糖尿病风险或者说部分他汀类药物不存在致糖尿病风险。

围绕他汀类药物和糖尿病风险还有些有趣的研究。2014年《柳叶刀•糖尿病与内分泌学》就发表了一个有趣的研究。丹麦的研究者对比了1.5万名使用他汀类药物者和4.7万名没有使用他汀类药物者的微血管情况。研究显示，使用他汀类药物者患糖尿病的风险增加了17％，但是使用他汀类类者视网膜病变风险降低了40％，糖尿病神经病变风险降低了34％，足坏疽减少了12％，糖尿病肾病无显著差异。研究的结论是新诊断出的糖尿病患者中，使用他汀类药物者比不用他汀类者较少发生微血管并发症。这一研究的有趣之处在于告诉我们，使用他汀类药物者即使增加了患糖尿病的风险，但是对糖尿病患者反而有着保护作用。

因此，他汀类药物和糖尿病风险的复杂相互关系研究还任重道远。不过至少可以说，糖尿病风险给他汀类药物的应用带来了不小的影响，似乎也使我们能够对他汀神话做出冷静点的再认识。