重磅大品种，暂停销售使用

就雷尼替丁的NDMA杂质风波，欧盟于近日发布了最终决定，暂停销售使用雷尼替丁

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欧盟要求：暂停销售使用雷尼替丁

据GMP办公室消息，近日，欧盟委员会发布了关于雷尼替丁暂停销售的具有法律约束力的最终决定，这一决定适用于欧盟所有成员国——这是一段时间以来欧盟针对雷尼替丁药物给出的最新处理办法。

更早之前的4月30日，欧洲药品管理局EMA发布文件称，EMA人药委员会（CHMP）建议，因为出现低水平的NDMA杂质，停用所有欧盟境内的雷尼替丁药品。

那时，EMA还提出了取消雷尼替丁暂停使用的条件，包括要求公司提交更多的数据。据悉，自2018年以来，在大量药品中检出了NDMA和类似化合物，EU监管机构已经采取措施寻找这些杂质的可能来源，并为生产商设置了严格的新要求。

这次可以被视为NDMA风波的再次升级。继美国FDA要求所有雷尼替丁产品撤市——此后美国市场上将不再有雷尼替丁之后，欧盟也要求正式暂停销售使用雷尼替丁药物。

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FDA已要求撤回所有雷尼替丁

今年4月1日，美国FDA在公告中要求，生产商从市场上立即撤回所有处方和OTC雷尼替丁药品——这是FDA对雷尼替丁药品中污染物亚硝胺杂质（NDMA）持续调查后采取的最新措施。

由于此次美国食药监局要求的是全面且立刻的召回，此后，美国市场上将不会有新的或旧的处方或非处方用途的雷尼替丁产品——FDA的这一应对措施似乎显示，雷尼替丁这一大品种可能面临在美国的退市。

在宣布全部召回雷尼替丁之前——据赛柏蓝梳理FDA官网信息，自2018NDMA事件之后，FDA已经公布19起NDMA相关的召回。

比如今年1月，FDA网站曾发布三则NDMA相关的召回通告——涉及药企有Mylan（迈兰）制药、Northwind制药和Appco制药，涉及产品包括尼扎替丁胶囊、雷尼替丁片、雷尼替丁胶囊。

雷尼替丁的NDMA风波最早开始于2019年9月。

据赛柏蓝查询，FDA最早在2019年9月13日发布声明，提醒雷尼替丁样品中发现NDMA。随后，加拿大、韩国、印度、意大利的药品监管机构也就NDMA杂质问题表态。

据不完全统计，此前，诺华、GSK、赛诺菲、梯瓦、瑞迪博士等多家药企已经对雷尼替丁进行召回。

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NDMA风波

其实，除雷尼替丁外，二甲双胍、缬沙坦都因N-二甲基亚硝胺（NDMA）陷入过风波。

公开资料显示，NDMA是N-亚硝基二甲基胺，属于一种亚硝胺杂质——根据实验室测试的结果，NDMA被归类为可能的人类致癌物，同时NDMA是一种已知的环境污染物，存在于水和食物（包括肉、奶制品和蔬菜）中。

所有人均会暴露于一定水平的NDMA。FDA和国际科学团体并不认为摄入低水平会导致伤害。NDMA在美国的可接受摄入限度为96ng。

长期暴露于高出可接受水平的基因毒性物质如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。

在世界卫生组织下属机构国际癌症研究机构2017年10月公布的致癌物清单中，将NDMA归为2A类致癌物质。

据了解，N-亚硝基二甲胺急性中毒可引起肝脏损伤、血小板计数下降、转氨酶浓度升高，还包括头痛、发烧、呕吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、恶心、腹泻等症状。

另外，长期摄入较小剂量的N-亚硝基二甲胺也会显著提高肝癌风险。

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昔日明星大品种

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，为强效组胺H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。

雷尼替丁临床上可以用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌过多的疾病。

公开资料显示，雷尼替丁最早是由约翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司开发，原研公司是葛兰素史克，最早于1981年10月在英国上市。

早在1986年，Zantac成为世界上销售业绩最大的药物，是第一个销售超过10亿美元的重磅炸弹，同时也是制药史上第一个累计销售额达500亿美元的药物。

根据Evaluate Pharma此前报告，在截至2018年累计销售收入TOP10药物中，雷尼替丁以947.2亿美元的累计销售额排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔单抗、依那西普等明星药之后。

随着欧盟和美国，两个全球范围内的主流医药市场的停止使用，雷尼替丁这个昔日大品种的前路无疑被覆上了暗淡的阴影。

值得注意的是，除向所有雷尼替丁生产商发出函件要求其从市场上撤回其产品外，FDA还建议服用OTC雷尼替丁的消费者停止服用其持有的所有片剂或液体，并适当处置，不再购买。

FDA方面此前称，有多种已批准药物可用于与雷尼替丁相同或类似治疗用途，但没有相同的NDMA风险。

截止目前，FDA检测尚未在法莫替丁（Pepcid）、西米替丁（Tagamet）、艾司奥美拉唑（Nexium）、兰索拉唑（Prevacid）和奥美拉唑（Prilosec）中发现NDMA。

就NDMA杂质的控制问题，国内也多次予以关注。

12月9日，中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，提出对雷尼替丁相关的药品标准进行修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

国家药监局发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》要求，申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。